Комплекс упражнений на внутренние мышцы ног

Лучшие упражнения для внутренней части бедра — топ 7 эффективных вариантов

Стройные, подтянутые ноги – мечта и зависть женщин, предмет восхищения и привлекательности для мужчин. Но чтобы покорить молодого человека одним покачиванием бедра, стоит здорово поработать. С передними и задними мышцами бедер все понятнее – они как минимум напрягаются при обыденных будничных нагрузках: ходьба, приседание на стул, бег.

Внутренняя же поверхность, как и внешняя, достаточно «ленивая» и чтобы она заработала, нужно очень постараться. Она задействована лишь при боковых махах и развороте бедра носком наружу.

Так сложилось эволюцией тела, что все лишние за день калории прилипают охотнее именно к нижней части тела. Чтобы быть стройной в ногах, недостаточно просто правильно питаться. Если нет возможности посещать тренажерный зал, обязательными являются самые эффективные упражнения для внутренней части бедра в домашних условиях, представленные ниже.

Внутренняя поверхность требует к себе более пристального внимания: совмещение кардио и силовых нагрузок. Кардио направляет силы нашего организма на сжигание жира. Комплекс силовых нагрузок приводит тонкую кожу внутренней стороны бедра в тонус и помогает убрать жир.

Осуществляя упражнения для похудения внутренней части бедра можно использовать гантели, утяжелители, фитбол, эспандер или гимнастическую ленту.

Разминка

Качественная разминка тела – основа продуктивной тренировки. Отличным будет начать разминаться с легкой кардио нагрузки – бег на месте, скакалка, прыжки. Не стоит пренебрегать тщательным разогревом суставов. Вращение носочков, коленей, тазовой части – обязательные точки проработки. Разминка должна длиться не менее 5-7 минут.

Топ 7 упражнений

После того, как вы хорошенько размялись, можно приступать непосредственно к тренировке. Представляем вашему вниманию лучшие упражнения для внутренней поверхности бедра. За одну тренировку выполните 3-4 упражнения. Количество необходимых подходов и повторений указана для каждого варианта отдельно.

1. Разведение ног в стороны лежа

Нагрузка в этом упражнении на необходимую нам зону, приводящие мышцы бедра, отлично задействуется при этом нижняя часть пресса. Отлично убирает жир между ног. Сложность — средняя, при необходимости может быть усложнено утяжелителями. Хорошо влияет на растяжку. Благотворно воздействует на половую систему, образовывая прилив крови к паховой области.

  1. Исходное положение – лечь на коврик на спину, руки расположены у тела, ноги вытянуты и подняты вверх на 90 градусов относительно пола;
  2. Глубоко вдыхая медленно разводите ноги в стороны до максимально комфортной вам точки, задержитесь на несколько секунд;
  3. На выдохе медленно возвращайтесь в исходную точку.

Подробнее смотрите на видео:

Выполнять разведение следует начинать от 15-20 раз в 2-3 подхода, постепенно увеличивая нагрузку.

В конце проделывания разведения не лишним будет задержаться в позиции разведенных ног на 20-30 секунд, а потом немного попружинить мышцы.

Осторожно! Главное в разведении – аккуратность и неспешность, действия при излишнем рвении могут привести к растяжению связки.

2. Приседание плие

Приседания – лучшие друзья подтянутой нижней части тела. Для интересующей нас зоны подойдут именно приседания плие. Кроме внутренней стороны ляшек, укрепляются так же ягодичные мускулы, квадрицепсы и икры. Упражнение высокой сложности. Очень эффективными являются приседания с гантелями, штангой и другим весом.

Обратите также внимание на нашу 30-дневную программу приседаний, она поможет убрать жир и с бедер.

  1. Исходное положение – ноги шире ширины плеч, носки смотря в стороны, спина прямая, прогнута в пояснице, взгляд устремлен прямо перед собой;
  2. На вдохе медленно опускаемся вниз до параллели к полу. Зависаем на несколько секунд;
  3. На выдохе медленно возвращаемся в начальную позицию.

Делать приседы рекомендуется от 10 до 12 раз в 2-3 подхода.

Обратите внимание! Это приседание сделается многофункциональным и действенным, если в нижней точке подняться на носочки. Усилия для сохранения координации увеличиваются, а также отлично нагружаются икры.

3. «Лук и стрела» — выпады в сторону

Упражнение, отлично растягивающее связки и воздействующее на внутреннюю часть бедер. Не сложное, усложняется гантелей в руке. Действует не только на необходимую нам область, выпады отлично подтягивают ягодичные мышцы.

  1. Ноги шире ширины плеч, спина прямая, пресс напряжен, руки на поясе или перед собой, взгляд вперед;
  2. Вдыхая, приземляемся в присед на правую ногу, колено доводим до 90 градусов, левая нога прямая, стопа плотно прижата к полу. Задерживаемся на секунду;
  3. Возвращаемся в начальное позицию и совершаем выпад в другую сторону.

Применять выпады следует в 12-15 раз в каждую сторону на 2-3 подхода.

Важно! Хорошо разогрейте связки тазовой области перед выпадами. В противном случае возможно растяжение ( а в худшем случае даже надрыв) связок.

4. Зажатие мяча

Статическое упражнение, основой которого является сокращение мышц и задержка в этом состоянии. Дополнительно к нужной нам зоне напрягаются мускулы ягодиц. Сложность небольшая, направлено на концентрацию и выносливость. Хорошее статическое упражнение для ног, уступающее по эффективности «Стульчику».

Техника выполнения:

  1. Исходное положение – лежа на спине, колени согнуты, стопы плотно прижаты к полу. Разместить между ног в районе коленей мяч (от маленького резинового до среднего размера фитбола);
  2. На вдохе с усилием сжать мяч и задержаться в такой состоянии на пару секунд;
  3. На выдохе расслабить ноги, но при этом мяч не должен упасть.

Повторять такие действия нужно от 10-15 раз за 3-4 подхода.

Обратите внимание! Зажатие мяча так же можно исполнять сидя на стуле, диване, кресле. Правила исполнения те же. Только в случае исполнения сидя нужно следить за изгибом спины – прямая с подвернутой внутрь поясницей.

5. Махи ногами лежа на боку

Имеется несколько разновидностей махов. Ниже мы рассмотрим 3 вида. Каждое уникально амплитудой действия, силой сложности. Все они отлично прорабатывают внутреннюю поверхность бедра, подключая при этом ягодицы, внешнюю и заднюю части бедер. Помогают избавиться от галифе.

Вариант первый

  1. Исходное положение – лежа на боку, фиксация на локтях либо на бок, ноги прямые, одна располагается на другой;
  2. На вдохе поднимаем верхнюю ногу как можно выше и фиксируем позу на несколько секунд;
  3. На выдохе вернемся в начальную позицию. После реализации определенного количества раз на одну ногу, переворачиваемся на другой бок и исполняем махи аналогично.

Вариант второй

  1. Исходное положение – лечь на бок, фиксация на предплечье, нижняя нога выпрямлена вдоль тела, верхняя согнута в колене и лежит на нижней;
  2. На вдохе выталкиваем колено согнутой ноги вперед;
  3. На выдохе возвращаем в начальную позицию. По окончанию исполнения на одну ногу, переворачиваемся и делаем на другую.

Вариант третий

  1. Исходное положение – лягте на бок, нижняя нога прямая, верхнюю согнуть в колене и расположить перед корпусом, ее стопа плотно прижата к полу;
  2. На вдохе отрываем от пола выпрямленную ногу;
  3. Вы выдохе опускаем ногу на пол. Повторяем это упражнение и на другую ногу.

Можно включать в тренировку как несколько вариантов махов, так и выбрать один, наиболее вам полюбившийся.

Реализовывать нужно по 12-15 махов на одну сторону в 3-4 подхода. Усложнить можно прикрепив к ногам утяжелители.

В первом варианте исполнения можно использовать гимнастическую ленту, прикрепив ее вокруг ступней.

6. Махи ногами стоя

Для реализации этих махов вам может понадобится опора. Подойдет стул, спинка дивана, кресла, дверь или просто стена. Можно выполнять это движение и без опоры. Делать сам мах можно в двух направлениях – вперед-назад или вбок. При первом варианте нагружается так же передняя и задняя поверхность низа корпуса, а во втором – внешняя поверхность. Правила исполнения едины.

  1. Исходное положение – боком к опоре, положив на нее руку, спина прямая;
  2. На вдохе отводим ногу вперед/вбок;
  3. На выдохе возвращаемся назад.

Выполнять действия следует ритмично, чтобы мышцы как можно чаще сокращались, от чего и наступит результат. Более сложным упражнение можно сделать с применением гимнастической ленты. Она обладает хорошим сопротивлением, что придаст дополнительную нагрузку нижней части тела.

7. Ножницы

Действия, приводящие в тонус не только бедра, но и пресс. Сложность исполнения – средняя, на выносливость.

  1. Лежа на спине, прямые ноги вытянуты, руки расположены вдоль корпуса;
  2. Сделав вдох, поднимаем ноги на 45 градусов к полу и делаем махи ногами, имитируя действия ножниц до отказа;
  3. По истечению некоторого времени на выдохе опустите ноги на пол.

Выполнять ножницы желательно начинать с одной минуты в 2-3 подхода, постепенно увеличивая время задержки.

Рекомендации при осуществлении тренировок

  • Выполняя упражнения для внутренних мышц бедра на полу обязательно используйте гимнастический коврик, плед или хотя бы полотенце во избежание синяков;
  • Не забывайте как про разминку, так и про заминку. Растяжка после тренировки уменьшит мышечную боль и поможет расслабиться;
  • Между тренировками на одну группу мышц обязательно должен быть перерыв. Необходимо дать мускулам отдохнуть и восстановиться. Именно в этом случае можно рассчитывать на мышечный рост;
  • Помочь «растапливанию» жира можно сбалансированным правильным питанием. Включите в свой рацион побольше воды, творог, жирную рыбу, курицу, индейку, овощи и фрукты и «спасибо» скажет вам не только фигура, но и весь организм в целом;
  • Хорошим помощником от дряблости и целлюлита будут косметические средства. Как следует распарьте низ тела, обработайте кожу любым скрабом (покупной, молотый кофе/сахар/соль плюс гель для душа), разотрите щеткой или мочалкой, насухо вытрите и нанесите греющий/охлаждающий покупной крем от целлюлита, обернитесь пленкой и тепло укутайтесь. Если нет крема, смешайте косметическую глину с водой и добавьте в смесь пару капель эфирного масло мяты, корицы или гвоздики.
  • Не ждите мгновенных результатов. Первые видимые изменения проявятся только как минимум через месяц регулярных тренировок и питания;
  • Высыпайтесь, побольше ходите пешком и радуйтесь жизни.

Другие, не менее эффективные тренировки для нижней части тела

Ну и, конечно же, нельзя забывать, что есть множество других движений, показавших высокую эффективность:

  1. Особенно эффективными для мышц попы считаются «Велосипед»;
  2. «Зашагивания на платформу» — обязательны для включения в Ваш комплекс;
  3. Добить мышцы можно статической растяжкой, например асаной «Собака мордой вниз» и «Вверх»;
  4. «Ходьба на ягодицах» не только сжигает целлюлит, но и имеет множество полезных свойств для области таза;
  5. Ну и, разумеется, нельзя обойтись без «Гиперэкстензии» и «Становой тяги».

Выполняя простые правила и действия можно изменить жизнь до неузнаваемости. Просто возьмите в кулак волю и сделайте первую тренировку. Не завтра, а уже сегодня. И тогда не придется худеть к Новому году, дню рождения, лету. Вы будете неотразимы всегда!

источник

Топ-30 упражнений для внутренней части бедра + готовый план занятий

Хотите добиться стройных подтянутых ног, но жирок на внутренней стороне бедра не дает вам приблизиться к желаемой цели? Предлагаем вам уникальную подборку упражнений для внутренней части бедра без инвентаря + готовый план занятий, который можно выполнять даже в домашних условиях.

Готовая схема тренировок для внутренней части бедра

На внутренней стороне бедра располагаются приводящие мышцы бедра (аддукторы), которые наиболее эффективно прорабатываются с помощью изолирующих упражнений. Но для похудения во внутренней части бедра помимо укрепления приводящих мышц, вы также должны устранить жировую прослойку, которая располагается над мышцами.

Предлагаем вам готовую схему тренировок, которая поможет вам не только качественно проработать приводящие мышцы, но и усилить процесс жиросжигания.

Эта схема включает в себя 3 типа упражнений для внутренней части бедра:

  • Упражнения, которые выполняются стоя (приседания и выпады)
  • Кардио-упражнения (с акцентом на внутреннюю часть бедра)
  • Упражнения на полу (подъемы и разведение ног)

Это значит, что ваша тренировка должна быть разделена на три сегмента, примерно равных по времени. Например, если вы тренируетесь 45 минут, значит уделите каждой группе упражнений 15 минут. Если вы тренируетесь 30 минут, то каждый сегмент будет длиться 10 минут. Благодаря такой схеме упражнений для внутренней части бедра вы подтяните мышцы, уменьшите жировую прослойку, улучшите линии ног.

Ниже даны наглядные картинки упражнений для внутренней стороны бедра и готовые схемы выполнения. Вы можете взять наш вариант занятий, а можете сформировать свою собственную программу. Но прежде чем перейти непосредственно к упражнениям, давайте проясним некоторые моменты по особенностям тренировок на внутреннюю сторону бедра.

Вопросы и ответы по тренировкам на внутреннюю часть бедра

1. Что делать, если я новичок?

Если вы только начинаете заниматься, то выделите на тренировки не более 15-20 минут в день. Делайте остановки, держите умеренный темп и постепенно наращивайте время занятий, количество повторений и сложность упражнений.

2. Что делать, если я не люблю кардио-упражнения?

Кардио-упражнения не только помогают сжечь дополнительное количество калорий, но и усиливают процессы жиросжигания в организме, поэтому пренебрегать ими не стоит. Без кардио эффективность от упражнений на внутреннюю часть бедра снижается в разы. Необязательно выполнять кардио-упражнения из последних сил, держите умеренный темп, который вам по силам.

3. Что делать при больных суставах и варикозе?

В этом случае прыжки, выпады и приседания вам нежелательны. Если есть противопоказания или дискомфорт во время тренировки, то лучше выполнять только упражнения лежа на полу – они наиболее безопасны.

4. Можно ли убрать жир на внутренней стороне бедра без изменений в питании?

Как известно, организм начинает расходовать жир, когда в него поступает еды меньше, чем ему нужно для энергии. Поэтому без разумных ограничений в питании вы будете только укреплять приводящие мышцы, но жир на внутренней стороне бедра останется нетронутым.

5. Как можно усложнить предложенные упражнения?

Вы можете легко усложнить упражнения для внутренней стороны бедра, если возьмете утяжелители для ног или гантели (правда гантели подойдут не для всех упражнений) . Также можно использовать фитнес-резинку – это одно из самых эффективных приспособлений для укрепления мышц ног.

6. Как часто выполнять упражнения для внутренней части бедра?

Занимайтесь не более 2-3 раз в неделю. В среднем достаточно уделить проблемной зоне около 1 часа в неделю. Также очень важно тренировать не только приводящие мышцы, но и квадрицепсы, бицепс бедра, мышечный корсет и ягодичные мышцы. Заниматься только отдельной группой мышц не имеет смысла – нужно тренировать все тело целиком. Обязательно посмотрите:

Первый сегмент тренировки: упражнения для внутренней части бедра стоя

Во время приседаний и выпадов следите за осанкой, спина должна оставаться прямой, колени не должны выходить за носки. Также старайтесь не опрокидывать спину вперед и не прогибать поясницу, иначе нагрузка на мышцы ног снизится. Если вам не хватает выворотности в бедрах (колени не смотрят в противоположные стороны) , ничего страшного. Выберите максимально возможное для вас устойчивое положение. Выполняйте упражнения для внутренней части бедра в рамках своих возможностей.

Если у вас возникнет проблема с удержанием равновесия в плие-приседе (с широко расставленными ногами и развернутыми стопами) , то вы можете использовать стул в качестве опоры. Эта подборка упражнений поможет вам не только проработать внутреннюю сторону бедра, но и ягодичные мышцы и квадрицепсы.

1. Плие-приседания

2. Плие-приседания с подъемом на один носок

3. Плие-приседание с подъемом на носочки

4. Пульсирующие плие-приседания

5. Пульсирующие плие-приседания на носочках

6. Плие-приседания на носочках одной ноги

7. Боковой выпад

8. Боковой выпад на носочках

9. Диагональные выпады

10. Отведение ног

Схема выполнения

Предлагаем вам 3 варианта комбинаций упражнений на выбор. Рядом с упражнением указано количество повторений. Если вы начинающий, выполняйте минимальное количество повторений.

Ваша тренировка будет состоять из 6 упражнений, которые повторяются в 2-3 круга. Отдых между упражнениями 15-30 секунд. Отдых между кругами 1 минута.

  • Плие-приседания: 25-35 раз
  • Боковой выпад (правая нога): 15-25 раз
  • Пульсирующие плие-приседания на носочках: 20-30 раз
  • Боковой выпад (левая нога): 15-25 раз
  • Плие-приседание с подъемом на носочки: 20-30 раз
  • Диагональные выпады: 10-15 раз на каждую сторону
  • Плие-приседания с подъемом на один носок (правая нога): 20-30 раз
  • Диагональные выпады: 10-15 раз на каждую сторону
  • Плие-приседания с подъемом на один носок (левая нога): 20-30 раз
  • Боковой выпад на носочках (правая нога): 10-20 раз
  • Пульсирующие плие-приседания на носочках: 20-30 раз
  • Боковой выпад на носочках (левая нога): 10-20 раз
  • Пульсирующие плие-приседания: 20-30 раз
  • Боковой выпад (правая нога): 15-25 раз
  • Плие-приседание с подъемом на носочки: 20-30 раз
  • Боковой выпад (левая нога): 15-25 раз
  • Плие-приседания на носочках одной ноги: 10-15 раз на каждую сторону
  • Отведение ног: 25-35 раз

Вы можете чередовать 3 варианта комбинаций упражнений для внутренней части бедра, выбрать только один вариант или составить свой собственный план упражнений. После выполнения сегмента с приседаниями и выпадами переходим к кардио-упражнениям для внутренней стороны бедра.

Второй сегмент тренировки: кардио-упражнения для внутренней части бедра

Плиометрические (прыжковые) тренировки являются одним из самых эффективных способов сжигания жира в нижней части тела и формирования стройных ног. Если у вас нет противопоказаний, то кардио-тренировки обязательно должны стать частью вашего фитнес-плана.

Представленные кардио-упражнения для внутренней части бедра сформированы по уровню от простого к сложному. Вы можете выбрать только несколько упражнений, которые подходят вам по уровню сложности или чередовать группы упражнений между собой. Выполняйте упражнения только в кроссовках!

1. Прыжки с разведением рук и ног

2. Плиометрический боковой выпад

3. Прыжки в планке с разведением ног

4. Прыжок в широкий присед

5. Сумо-приседание с выпрыгиванием

6. Прыжок звездой

Схема выполнения

Предлагаем вам 2 варианта комбинаций кардио-упражнений для внутренней части бедра: для начинающих и для продвинутых.

Пример кардио-тренировки для внутренней части бедра для начинающих:

  • Прыжки с разведением рук и ног
  • Плиометрический боковой выпад
  • Прыжки в планке с разведением ног
  • Прыжок в широкий присед

Упражнения выполняем по схеме: 30 секунд работы + 30 секунд отдых (например, выполняем Прыжки с разведением рук и ног 30 секунд, затем 30 секунд отдых, затем переходим к Плиометрическому боковому выпаду – 30 секунд, затем 30 секунд отдых и т.д) . Повторяем упражнения в 2 круга, во втором круге боковой выпад выполняем на другую ногу. Между кругами 1 минута отдыха. Такой вариант кардио-тренировки будет длиться 10 минут.

Пример кардио-тренировки для внутренней части бедра для продвинутых:

  • Прыжок в широкий присед
  • Прыжок в планке с разведением ног
  • Сумо-приседание с выпрыгиванием
  • Прыжок звездой

Упражнения выполняем по схеме: 45 секунд работы + 15 секунд отдых (например, выполняем Прыжок в широкий присед 45 секунд, затем 15 секунд отдых, затем переходим к Прыжкe в планке с разведением ног – 45 секунд, затем 15 секунд отдых и т.д) . Повторяем упражнения в 2 круга, между кругами 1 минута отдыха. Такой вариант кардио-тренировки будет длиться 10 минут.

После кардио-упражнений переходим к упражнениям для внутренней стороны бедра на полу.

Третий сегмент тренировки: упражнения для внутренней части бедра на полу

Эти упражнения для внутренней части бедра выполняются на полу. Они низкоударные и не дают нагрузку на суставы и сосуды, поэтому вы можете выполнять их, если вас беспокоят колени или варикоз. Во время выполнения упражнений, старайтесь держать мышцы ног напряженными, а живот подтянутым.

1. Приведение бедра лежа на боку

2. Круговые движения лежа на боку

3. Подъем ноги для внутренней части бедра

4. Подъем сведенных ног

5. Подъем ног со стулом

6. Сведение ног буквой V

8. Ракушка усложненная

9. Разведение ног в мостике

10. Разведение ног лежа на спине

12. Разведение ног + ножницы

13. Круговые движения на спине

14. Подъем ног сидя

За гифки спасибо youtube-каналам: mfit, Linda Wooldridge, Jessica Valant Pilates, Christina Carlyle.

Схема выполнения

Предлагаем вам 3 варианта комбинаций упражнений для внутренней части бедра на выбор. Рядом с упражнением указано количество повторений. Если вы начинающий, выполняйте минимальное количество повторений.

Ваша тренировка будет состоять из 8 упражнений, которые выполняются в 1-2 круга. Отдых между упражнениями 15-30 секунд. Отдых между кругами 1 минута.

  • Приведение бедра лежа на боку (правая нога): 20-35 раз
  • Приведение бедра лежа на боку (левая нога): 20-35 раз
  • Ракушка (правая нога): 20-30 раз
  • Разведение ног в мостике: 25-35 раз
  • Ракушка (левая нога): 20-30 раз
  • Подъем ноги для внутренней части бедра (правая нога): 15-25 раз
  • Подъем ноги для внутренней части бедра (левая нога): 15-25 раз
  • Ножницы: 30-40 раз
  • Круговые движения лежа на боку (правая нога): 15-30 раз
  • Круговые движения лежа на боку (левая нога): 15-30 раз
  • Ракушка усложненная (правая нога): 15-25 раз
  • Подъем ног сидя: по 20-25 раз на каждую ногу
  • Ракушка усложненная (левая нога): 15-25 раз
  • Подъем сведенных ног (правая сторона): 10-20 раз
  • Подъем сведенных ног (левая сторона): 10-20 раз
  • Разведение ног + ножницы: 15-25 раз
  • Приведение бедра лежа на боку (правая нога): 20-35 раз
  • Приведение бедра лежа на боку (левая нога): 20-35 раз
  • Ракушка (правая нога): 20-30 раз
  • Круговые движения на спине: 15-25 раз
  • Ракушка (левая нога): 20-30 раз
  • Подъем ног со стулом (правая нога): 15-25 раз
  • Подъем ног со стулом (левая нога): 15-25 раз
  • Разведение ног лежа на спине: 20-30 раз

Вы можете чередовать 3 варианта комбинаций упражнений для внутренней стороны бедра, выбрать только один вариант или составить свой собственный план упражнений.

Основные правила упражнений для внутренней части бедра

  1. Всегда начинайте тренировку с разминки и заканчивайте растяжкой. Никогда не тренируйтесь без разогрева, иначе рискуете получить травму!
  2. Во время выполнения упражнений для внутренней части бедра вы должны чувствовать целевые мышцы. Держите тело собранным и сконцентрированным, не выполняйте упражнения бездумно и расхлябанно.
  3. Старайтесь периодически менять упражнения, не стоит постоянно выполнять одни и те же упражнения. Не позволяйте вашим мышцам адаптироваться к нагрузке.
  4. Если кардио-упражнения даются вам особенно тяжело, то вы можете начинать тренировку с них, а не с приседаний и выпадов. Но не стоит ставить кардио в конец занятия, упражнения на локальную зону лучше выполнять после аэробных упражнений для усиления кровообращения в целевой области тела.
  5. Помните, что внутренняя сторона бедра уменьшится только при общем похудении тела, поэтому обязательным условием избавлением от жира в этой области являются разумные ограничения в питании.
  6. Изолированные упражнения для приводящих мышц очень полезны для устранения проблемной зоны на внутренней поверхности бедер, но не забывайте и об упражнениях для остальных мышцах ног и кора. При сбалансированной работе над всеми группами мышц вы достигнете цели гораздо быстрее.
  7. Помните, что жир не тает в той части тела, которую вы усиленно качаете. Тело худеет целиком. Но вы можете помочь ему устранить проблемную зону, выполняя интервальные тренировки и работая над тонусом тела.
  8. Если вы любите заниматься по готовым видео-тренировкам, то обязательно посмотрите нашу подборку: Топ-25 лучших видео для внутренней части бедра.

Видео для внутренней части бедра на русском языке

1. Как сделать просвет между бедрами

2. Упражнения для внутренней поверхности бедра

3. Внутренняя поверхность бедра

источник

Интерес к метформину, как к препарату для возможного использования в онкологии в последнее десятилетие растет. Это связано в первую очередь с многообещающими результатами опытов in vitro/in vivo, в которых этот бигуанид показал выраженную противоопухолевую активность [1]. Центральным звеном в противоопухолевой активности метформина является его способность активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [2], одного из главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток, которая в свою очередь ингибирует активность M-TOR — центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста [3]. Метформин может снижать уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и уменьшать уже давно известный эффект Варбурга [4]. Это приводит также к снижению уровня инсулина, что существенно затрагивает систему инсулиноподобного фактора роста, который рассматривается в настоящее время как одна из основных мишеней для таргетной терапии [5].

Данные эпидемиологических исследований подтверждают влияние метформина на снижение заболеваемости злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат 6.

В метаанализ, опубликованный в декабрьском номере журнала Annals of Oncology, были включены результаты 23-х статей и 4–х абстрактов, а также данные о более чем 20 тысячах (n=24.178) больных злокачественными опухолями (табл. 1) [9].

Таблица 1 – Метаанализ исследований (n=24.178) эффективности метформина в адъювантном лечении различных злокачественных опухолей.

Общее количество пациентов

Число пациентов, получавших метформин

Примечание: КРР – колоректальный рак, РПЖ – рак предстательной железы, РМЖ – рак молочной железы, РМП – рак мочевого пузыря, ОГШ – плоскоклеточный рак головы и шеи, ПКР – почечноклеточный рак, РПдЖ – рак поджелудочной железы, РТМ – рак тела матки, РЖ – рак желудка, НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого

В большинстве работ [9] ретроспективно оценивались отдаленные результаты радикального лечения пациентов со злокачественными опухолями, получавших метформин по поводу СД II типа и не получавших метформин (безрецидивная и общая выживаемость). Использование метформина приводило к статистически значимому увеличению безрецидивной (ОР 0.63, 95% ДИ 0.47 – 0.85) и общей выживаемости (ОР 0.69, 95% ДИ 0.58 – 0.83) у пациентов с колоректальным раком 12. У больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с увеличением безрецидивной (ОР 0.83, 95% ДИ 0.69-1.00) и общей выживаемости (ОР 0.82, 95% ДИ 0.73-0.93) 15. Наилучшие результаты безрецидивной выживаемости с метформином были получены у пациентов, которые в качестве радикального лечения по поводу рака предстательной железы получили лучевую терапию (ОР 0.45, 95% ДИ 0.29-0.70) [18,20].

Не было отмечено преимуществ в безрецидивной и общей выживаемости при использовании метформина после радикального лечения пациентов с раком молочной железы 24 и уротелиальной карциномой 25. Авторы также отмечают, что в исследованиях, включенных в метаанализ, недостаточно данных о дозировке метформина и длительности его приема [9].

Таким образом, использование метформина у пациентов после радикального лечения колоректального рака и рака предстательной железы является перспективным, однако требует дельнейшего изучения в рамках рандомизированных проспективных исследований.

В настоящее время в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проходят 3 клинических исследований по изучению эффективности метформина, инициированные Институтом в рамках научно-исследовательской работы и зарегистрированные в международной базе клинических исследований: «Многоцентровое открытое рандомизированное исследование II фазы по оценке применения дакарбазина в сочетании с мелатонином или метформином по сравнению с монотерапией дакарбазином в качестве 1 линии терапии диссеминированной меланомы кожи» [36], «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» [37] и «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» [38].

источник

Заболеваемость раком мочевого пузыря у пациентов с диабетом типа 2, обработанная метформином или сульфонилмочевиной

Предыдущие исследования, оценивающие влияние metformin на риск рака, были затронуты связанными с временем смещениями. Чтобы избежать этих предрассудков, мы исследовали заболеваемость раком мочевого пузыря у новых пользователей метформина и сульфонилмочевин (SU).

Это когортное исследование включало 87 600 пациентов с диабетом типа 2 в базе данных по улучшению здоровья. Использование метформина или SU рассматривали как зависящую от времени переменную. Коэффициенты риска, связанные с регрессией Кокса (HR), сравнивали использование метформина с использованием SU, с поправкой на возраст, пол, курение, ожирение и уровень HbA1c.

Мы идентифицировали 196 случаев рака мочевого пузыря в когорте метформина и 66 раковых заболеваний в когорте SU. Использование метформина не связано со снижением риска рака мочевого пузыря (HR 0,81 [95% ДИ 0,60-1,09]). Эта связь не отличалась по полу (P для взаимодействия = 0,20). Мы не наблюдали никакой связи с продолжительностью метформина относительно использования SU (от 3 до 10%, были включены в полную модель. Затем все модели были уменьшены путем последовательного удаления переменных с значениями модели P ≥0.10 для достижения конечной модели. Конечная модель включала возраст, пол, курение (когда-либо против никогда), ожирение (ИМТ ≥30) и уровень HbA1c. Пациенты с отсутствующими базовыми значениями ИМТ или HbA1c были исключены из полностью скорректированных анализов (случайное удаление).

Регрессия Кокса также использовалась для определения того, уменьшился ли риск развития рака мочевого пузыря с увеличением продолжительности терапии метформином. В этих анализах метформин и использование SU были введены в модель как изменяющиеся во времени экспозиции. В течение периода наблюдения каждый пользователь классифицировался в соответствии с их суммарной продолжительностью терапии ( 4 года у 25% испытуемых (таблица 1). Инициаторы Метформина были моложе (медианный [IQR] возраст 62 года [54-71 лет] против 69 лет [59-78 лет]), более ожирение и с меньшей вероятностью имеют почечную недостаточность, чем инициаторы SU (таблица 1). Имелись небольшие различия в других базовых характеристиках, включая секс, статус курения, уровень HbA1c и продолжительность диабета между когортами метформина и SU. Уровни HbA1c отсутствовали у 14% и 20% участников метформина и SU, соответственно, и BMI отсутствовал в 4% и 9% (таблица 1). В течение последующего периода доля пациентов, подвергшихся воздействию ТЗД, была почти одинаковой в обеих когортах (15,4% среди инициаторов метформина против 15,2% среди инициаторов СУ).

Демографические данные исследования и когорты-компараторы

Значения указаны как n (%), если не указано иное.

ARB, блокатор рецепторов ангиотензина; NSAID, нестероидный противовоспалительный препарат.

источник

Связь сахарного диабета и приема метформина с онкологическими исходами у пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Association of diabetes mellitus and metformin use with oncological outcomes of patients with non-muscle-invasive bladder cancer

Malte Rieken1,3, Evanguelos Xylinas1,4, Luis Kluth1,5, Joseph J. Crivelli1, James Chrystal1, Talia Faison1, Yair Lotan6, Pierre I. Karakiewicz7, Harun Fajkovic10, Marek Babjuk8, Alexandra Kautzky-Willer10, Alexander Bachmann3, Douglas S. Scherr1, Shahrokh F. Shariat

Ключевые слова: мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, сахарный диабет, метформин, исход.

Оценить связь между сахарным диабетом (СД) и приемом метформина с прогнозом и исходами у пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря (МНИРМП).

Пациенты и методы

Мы оценили ретроспективно информацию от 1117 пациентов с МНИРМП, получавших лечение на базе четырех учреждений с 1996 по 2007 год.

Регрессионные модели Кокса были использованы для анализа связи СД и приема метформина с рецидивом заболевания, прогрессией заболевания, раково-специфической смертностью или смертностью от любых причин.

Из 1117 пациентов 125 (11,1%) страдали сахарным диабетом и 43 (3,8%) принимали метформин.

В ходе периода наблюдения с медианой продолжительности (интерквартильный разброс) 64 (22-106) месяца у 469 (42,0%) пациентов был отмечен рецидив заболевания, 103 (9,2%) – прогрессию заболевания, 50 (4,5%) умерли от рака мочевого пузыря и 249 (22,3%) умерли от других причин.

Мультипараметрический регрессионный анализ по Коксу показал, что пациенты с СД, которые не принимали метформин, имели больший риск рецидива заболевания (относительный риск (ОР): 1.45, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,09-1,94, р=0,01) и прогрессии (ОР 2,38, 95% ДИ 1,40-4,06, р=0,001), но не смерти от любых причин при сравнении с пациентами без СД.

СД с приемом метформина был независимо ассоциирован с более низким риском рецидива заболевания (ОР 0,50, 95% ДИ 0,27-0,94, р=0,03).

Пациенты с СД и НМИРМП, не принимающие метформин, вероятно демонстрируют повышенный риск рецидива заболевания и его прогрессии; использование метформина, вероятно, обладает протективным эффектом в отношении рецидива заболевания.

Механизмы, лежащие в основе влияния СД на течение НМИРМП, и потенциальный протективный эффект метформина нуждаются в дальнейшем прояснении.

источник

В ходе недавнего исследования было обнаружено, что препарат метформин способен влиять на некоторые молекулярные сигнальные пути, тем самым останавливая прогрессирование рака молочной железы.

Ранее ученые уже предлагали метформин как потенциальное противораковое средство. Но был неизвестен механизм его действия. Теперь ученые из Института рака в Нью-Джерси (Ратгерский университет, США) установили, что препарат воздействует на сигнальный путь RET.

Сян Лин Тан (Xiang Lin Tan), старший автор научной работы, отмечает:

«Наши данные свидетельствуют о том, что таргетное воздействие метформином на сигнальный путь RET может стать хорошей новой стратегией для профилактики и лечения прогрессирующего рака поджелудочной железы и метастазов».

Рак поджелудочной железы — относительно редкое, но опасное онкологическое заболевание. Например, по статистике США, такой тип опухолей составляет лишь 3% от всех онкозаболеваний, но среди причин смертности от онкопатологий — 7%.

Плохой прогноз связан с поздней диагностикой и сложностью лечения рака поджелудочной железы. На данный момент нет эффективных методов массового скрининга. На момент установления диагноза опухоль зачастую уже успевает прорасти за пределы органа, дать метастазы. Но даже на I стадии 5-летняя выживаемость составляет 12–14%, в то время как для некоторых других типов рака этот показатель может достигать 90% и выше.

В связи с этим актуальны поиски новых эффективных методов лечения.

В настоящее время метформин одобрен для лечения сахарного диабета II типа. Но еще в середине прошлого столетия ученым было известно, что эффекты препарата не ограничиваются сахароснижающим действием. Были проведены исследования, показавшие, что метформин может быть полезен для борьбы с раком и для его профилактики.

Было обнаружено несколько механизмов взаимодействия метформина с опухолевыми клетками, которые могли бы объяснить его противоопухолевый эффект.

Так, было показано, что препарат способен уничтожать стволовые раковые клетки, подавлять воспалительные реакции и блокировать сигнальный путь mTOR, играющий важную роль в развитии злокачественных опухолей.

Однако, так и не был обнаружен специфический механизм, который помогает метформину бороться с раком поджелудочной железы.

RET является рецептором на поверхности клеточной мембраны, с помощью которого клетка принимает некоторые молекулярные сигналы. Активность рецептора RET принимает участие в регуляции клеточной пролиферации, выживания и клеточной смерти.

Данный рецептор привлек внимание профессора Тана, так как в опухолях поджелудочной железы активность RET зачастую повышена, прослеживается четкая связь с повышенным риском метастазирования и более низкими показателями выживаемости.

В ходе экспериментов ученые обнаружили, что метформин блокирует сигнальный путь RET в некоторых линиях опухолевых клеток поджелудочной железы. Лечение метформином и другие способы подавления пути RET существенно снижают способность опухолевых клеток к миграции.

Исходя из полученных данных, ученые пришли к выводу о том, что блокирование сигнального пути RET является, по крайней мере, одним из механизмов противоопухолевого действия метформина. Возможно, существуют и другие. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести дополнительные исследования.

В Европейской клинике применяются наиболее современные оригинальные противоопухолевые препараты. Свяжитесь с нами, чтобы узнать подробности и записаться на прием к врачу:

источник

Бигуанид метформин, широко используемый препарат для лечения диабета типа 2, может оказывать химиопревентивное действие на рак, подавляя трансформационные и гиперпролиферативные процессы, которые инициируют канцерогенез. Молекулярные мишени метформина в раковых клетках (например, mTOR, HER2) аналогичны тем, которые в настоящее время используются для направленной терапии рака. Однако метформин является нетоксичным и может быть чрезвычайно полезным для повышения эффективности лечения лекарственных средств на основе механизмов и биологически нацеленных препаратов. Здесь мы вначале пересматриваем эпидемиологические, доклинические и клинические данные за последние 5 лет, показывая, что метформин является перспективным кандидатом на онкологическую терапию. Во-вторых, противораковые эффекты метформина как прямым (не зависящим от инсулина), так и косвенным (инсулинзависимым) механизмом обсуждаются в терминах процессов, нацеленных на метформин, и онтогенеза раковых стволовых клеток (CSC), включая эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и микроРНК-регулируемой дедифференцировки CSC. Наконец, мы представляем предварительные доказательства того, что метформин может регулировать клеточное старение, врожденную защиту от клеточного иммортализации. Существуют две основные линии доказательств, которые свидетельствуют о том, что первичная цель метформина является иммортализующей стадией при опухолегенезе. Во-первых, метформин активирует контрольные точки ответа на повреждения внутриклеточного ДНК. Во-вторых, метформин ослабляет эффекты анти-старения АТФ-продуцирующего гликолитического метаботипа — эффекта Варбурга — который необходим для самообновления и распространения CSC. Если терапия метформином представляет собой собственный барьер против опухолевого генеза, понижая порог стрессового старения, методы терапии метформином могут быть ключевыми для терапевтического вмешательства при раке. Текущие и будущие клинические испытания выяснят, может ли метформин быть использован в профилактических и лечебных учреждениях в качестве адъюванта к текущей терапии рака.

В соответствующей медицинской литературе диабет типа 2 связан с повышенным риском развития печеночной, поджелудочной, колоректальной, эндометриальной, почек, мочевого пузыря и рака молочной железы, а также неходжкинской лимфомы 3. Тем не менее, мужчины с сахарным диабетом имеют несколько более низкий риск развития рака предстательной железы, чем средний [5]. Более того, влияние диабета 2 типа на развитие рака у пациентов с диабетом и конкретную выживаемость этих пациентов, скорее всего, было недооценено, поскольку, по оценкам, у 3-5% взрослого населения был диагноз диабета типа 2 [6] , В недавнем обзоре и метаанализе смертности от всех причин у пациентов с ранее существовавшим диабетом Peairs et al. [7] сообщили, что пациенты с раком молочной железы и диабетом имели значительно больший риск смерти (то есть, 49%) по сравнению с их недиабетическими аналогами. Хотя исследование Peairs может быть неточным из-за того, что более 40% людей в возрасте 20 лет и старше имеют недиагностированный предварительный диабет или диагноз с задержкой диабета [8], Barone et al. [9] аналогичным образом наблюдали статистически значимое увеличение риска смерти у пациентов с раком молочной железы, эндометрия, толстой кишки и прямой кишки, у которых диабет по сравнению с недиабетическими раковыми больными. У недавно диагностированных онкологических больных распространенность диабета составляет от 8 до 18%, а диабет значительно связан с раком молочной железы у женщин [10], независимо от массы тела. Однако следует признать, что сахарный диабет не является гомогенным заболеванием. Большинство исследований, посвященных раковым больным, включали пациентов с диабетом типа 2 частично из-за его высокой распространенности (т.е. 90% всех пациентов с диабетом имели диабет типа 2), и поскольку рак является преимущественно заболеванием пожилых людей, этапом в жизни, когда тип 2 чаще встречается. Диабет 2 типа имеет метаболические и гормональные характеристики, которые отличаются от таковых при сахарном диабете 1-го типа. Кроме того, гипергликемия и эндогенная гиперинсулинемия могут сосуществовать в течение длительного периода времени, в том числе во время преддиабета. Важно отметить, что убедительные доказательства указывают на резистентность к инсулину и связанную с ними митогенную гиперинсулинемию как прямой путь, связывающий диабет, ожирение и метаболический синдром с раком.

Мембранный рецептор инсулина (IR) представляет собой гетеротетрамерный белок, который состоит из четырех субъединиц; две субъединицы выступают из клеточной поверхности и связывают инсулин, а две другие субъединицы охватывают мембрану и выступают в цитоплазму. Инсулин связывается с его рецептором на поверхности клетки, вызывая конформационное изменение в субстратах, охватывающих мембрану, которые обладают активностью тирозинкиназы. Существуют две изоформы IR, а именно IR-A (также называемые фетальными ИК) и IR-B, которые производятся путем альтернативного сплайсинга. Изоформа IR-A является преобладающей формой в раковых клетках, поскольку она может вызывать митогенные, а не метаболические эффекты [11]. Инсулиноподобный рецептор фактора роста 1 (IGF-1R), который имеет примерно 60% гомологию с ИК, представляет собой трансмембранную тирозинкиназу, активированную связыванием ее лиганда (IGF-1) и способствующую митогенным, метастатическим и антиапоптотическим фенотипам при раке молочной железы. Пути инсулина и IGF-1 тесно переплетаются, поскольку оба лиганда могут связываться с различными аффинностями IR или IGF-1R. Поэтому активация обоих рецепторов инсулином приводит к индукции двух основных внутриклеточных трансдукционных каскадов, что приводит к росту и повышению выживаемости. Путь выживания включает в себя несколько антиапоптотических мишеней сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3K) / серин / треонин киназы AKT, а путь пролиферации включает активацию митоген-активированных киназ MEK и ERK [4].

Инсулинорезистентность у пациентов с диабетом 2-го типа является следствием, по крайней мере частично, повышения регуляции цитокинов и свободных производных жирных кислот, которые активируют воспалительный каскад и протеинкиназу C-дзета (PKC-дзета), серин / треонинкиназу, которая действует ниже по течению от сигнальных путей PI-3K и инсулина. PKC-дзета фосфорилирует субстрат-рецептор инсулина-1 (IRS-1) и снижает способность IRS-1 активировать PI-3K в ответ на инсулин [12]. Поскольку PKC-дзета расположена ниже IRS-1 и PI-3K в установленных сигнальных путях инсулина, PKC-дзета может участвовать в пути отрицательной обратной связи, который способствует гипергликемии. Следует отметить, что, в отличие от пациентов с диабетом типа 1, резистентность к инсулину у пациентов с диабетом типа 2 не включает «пролиферативный / митогенный» путь. Как следствие, введение экзогенных инсулиновых или инсулино-миметических соединений пациентам с диабетом типа 2 может приводить к гиперактивации митогенной сигнализации с помощью ИР, что увеличивает общий риск развития рака у этих пациентов. Активация IGF-1R инсулином также может значительно способствовать увеличению риска развития рака у пациентов с диабетом типа 2. Кроме того, ожирение связано с диабетом и раком и увеличивает частоту карциномы толстой кишки, пищевода и молочной железы. Хотя диабет типа 2 связан с ожирением, что повышает резистентность к инсулину и ускоряет прогрессирование диабета [13, 14], резистентность к инсулину приводит к повышенной чувствительности к митогенному воздействию инсулина, что приводит к более плохим прогнозам у пациентов с раком молочной железы.

Метаболический синдром включает следующие факторы риска: высокое кровяное давление, резистентность к инсулину, ожирение (особенно абдоминальное ожирение) и дислипидемия. После наблюдения за постменопаузальными пациентами с раком молочной железы, которые не получали химиотерапии, Pasanisi et al. [15] пришли к выводу, что риск рецидива увеличился в три раза у женщин, страдающих от метаболического синдрома. Flanagan et al. Недавно [16] заметил, что метаболический синдром связан с плохим прогнозом и общей выживаемостью у мужчин с рецидивирующим или вновь диагностированным метастатическим раком предстательной железы. Таким образом, метаболический синдром связан с более коротким временем развития рака, резистентного к кастрации.

Метформин представляет собой полусинтетический бигуанид с двумя метильными группами, присоединенными к азотному ядру бигуанида. Это соединение получают из гипогликемического вещества, которое галегин, который встречается естественным образом на улице козы (Galega officinalis). Кроме того, метформин используется для стимуляции активности молочных желез и является мочегонным средством, используемым в качестве адъюванта для лечения диабета. Метформин был одобрен для использования при лечении гипергликемии, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и метаболического синдрома. После перорального приема он всасывается в организм в течение 1-3 часов, а 90% устраняется почечной системой. Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике и продуцирование глюкозы в печени, но не стимулирует секрецию инсулина. Следовательно, он увеличивает поглощение и использование глюкозы скелетной мышцей и жировыми тканями. Снижение уровня глюкозы в крови с помощью метформина наблюдается только у людей с диабетом и резистентностью к инсулину, но не влияет на здоровых людей, кроме тех, кто подвергся длительному голоданию. Метформин также увеличивает сродство инсулинового рецептора к инсулину, уменьшает гиперинсулинемию и улучшает резистентность к инсулину. Через несколько дней после введения препарата уровни инсулина снижаются на 25-33% у пациентов с диабетом и бездиабетической недостаточности. Метформин может также уменьшать поглощение и окисление жирных кислот в клетках скелетных мышц при снижении циркулирующих уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (LDL) и триглицеридов. Дополнительно, в отличие от сульфонилмочевины, метформин способствует снижению веса (приблизительно 2 кг), и после достижения потери веса сохраняется потеря веса. Как правило, метформин хорошо переносится, и только 5% пациентов не переносят. Его побочные эффекты — мягкие и обратимые желудочно-кишечные расстройства (30%); металлический вкус (3%), который является обратимым при продолжительном использовании и уменьшает уровень B12 у 6% пациентов через 29 недель. Метформин — безопасный препарат с низким риском лактацидоза, который поражает 3 из 100 000 человек в год (50% из которых смертельны). Почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность и возраст более 80 лет являются факторами, связанными с группой высокого риска.

В период с июня 2010 года по июнь 2011 года в PubMed было проиндексировано 31 отчет о «метформине и раке». В недавнем обзоре, опубликованном в «Clinical Science», обсуждались последствия гиперинсулинемии и резистентности к инсулину в развитии и прогрессировании рака [17]. Здесь мы расскажем о наиболее актуальных публикациях, в которых содержится информация о потенциальной пользе metformin как нового многогранного препарата для профилактики и лечения рака. Эти исследования оправдывают необходимость клинических испытаний для подтверждения потенциальной противоопухолевой активности метформина, поскольку доклинические и клинические данные, доступные в настоящее время для стандартной практики, в основном отсутствуют (рис.1).

Поскольку первоначальный отчет Эванса и др. [22] выявление того, что применение метформина у людей с диабетом типа 2 связано с уменьшением заболеваемости раком, гипотеза о том, что метформин может иметь клинически значимые профилактические и лечебные эффекты при раке человека, взорвался как постоянно растущая область исследований, поскольку ученые обнаружили механистические связи с основные маркеры рака и даже раковые стволовые клетки. Поразительно, что молекулярные и клинические прорывы в метформине и раке произошли только за последнее десятилетие.

Многие исследования выявили более низкую заболеваемость и смертность от рака у пациентов с диабетом, которым лечили метформином. Примеры включают большое ретроспективное исследование Bowler et al. [18], в котором участвовали пациенты, которые получали либо метформин, либо сульфонилмочевину в течение периода от 5 до 5,5 лет. Эта группа определила, что метформин был связан с более низкой общей смертностью (3,5% против 4,9% для когорты сульфонилмочевины) и смертностью в результате рака (HR 1 для метформина и без использования инсулина по сравнению с HR 1,3 (ДИ 1,1-1,6 ) для группы сульфонилмочевины). Недавнее исследование о прохождении лабораторных исследований в Нидерландах недавно последовало за пациентами, которые использовали метформин и другие антидиабетические средства в течение 9,6 лет [19]. Всего было выполнено 1300 пациентов; 289 были обработаны метформином и 1064 были обработаны другим лекарственным средством. Эта группа обнаружила, что использование метформина ассоциировалось с более низкой смертностью из-за рака с установленным коэффициентом риска 0,43 (95% ДИ 0,23-0,80), и эта связь была зависимой от дозы, что приводило к 42% -ной вероятности смертности от рака каждые 1 г увеличение дозы метформина. Кроме того, Currie et al. [20] наблюдали снижение диагноза рака у пациентов, принимавших инсулин и метформин. В другом метаанализе было обнаружено снижение частоты рака у 31% пациентов с метформином и установлено, что эта зависимость также зависит от дозы [21]. В ретроспективном исследовании пациентов с диабетом типа 2 Evans et al. [22] обнаружили снижение частоты рака у пациентов, которым лечили метформином, и эта зависимость снова зависела от дозы. В этом исследовании заболеваемость раком снизилась более чем на 50% (скорректированное соотношение шансов 0,56, 95% ДИ от 0,43 до 0,74), если у пациентов был обработан метформином более 4 лет.

Сообщалось также, что лечение пациентов с диабетом типа 2 метформином снижает смертность из-за нескольких типов солидных опухолей. Хотя мало известно о влиянии метформина на канцерогенез колоректального рака человека, недавние эпидемиологические исследования показали снижение заболеваемости колоректальным раком у пациентов с диабетом типа 2 с метформином по сравнению с теми пациентами, которые не принимают метформин [20, 23-25]. Пациенты с колоректальной и панкреатической карциномами, которых лечили метформином, показали на 30% улучшение выживаемости по сравнению с пациентами, которые получали другие антидиабетические методы лечения 25. У пациентов с гепатоцеллюлярными карциномами, которые получали радиочастоту, диабет ассоциировался с более низкой выживаемостью по сравнению с недиабетическими пациентами, но у пользователей метформина были лучшие результаты выживания (скорректированное отношение риска 0,24, 95% ДИ от 0,07 до 0,80) [28]. Что более важно, лечение другими препаратами, отличными от метформина и размером опухоли более 2,5 см, были независимыми переменными, связанными с более низкой выживаемостью во всей исследуемой популяции. Ранние эпидемиологические исследования показали обратную связь между диабетом и раком предстательной железы [5, 29, 30]. Соответственно, 44% -ное снижение риска рака предстательной железы у кавказских мужчин при терапии метформином было зарегистрировано в популяционном исследовании случай-контроль [31]. Однако Patel et al. [32] недавно сообщили, что использование метформина не оказывает значительного положительного эффекта после диагностики рака простаты.

Недавно ретроспективное исследование, опубликованное Jiralerspong et al. [33] показал повышение эффективности неоадъювантной химиотерапии у пациентов с раком молочной железы, которые одновременно принимали метформин с системной терапией у пациентов с диабетом и без него. В частности, пациенты с диабетом, которых лечили метформином, имели показатель патологического полного ответа (pCR) в три раза выше (24%), чем у тех, кто не получал метформин (8%). Важно отметить, что частота pCR у пациентов без диабета составила 16%. Было показано, что использование метформина ассоциируется с уменьшенным риском развития рака молочной железы в долгосрочной перспективе [34, 35], общая выживаемость была такой же, как у недиабетических женщин, несмотря на более высокую норму pCR в группе, обработанной метформином [33] , Байрактар ​​и др. [36] отметили, что тройные отрицательные пациенты с раком молочной железы, которые не получали адъювантные метформин и недиабетические пациенты, как правило, имели более высокий риск отдаленных метастазов по сравнению с группой, обработанной метформином. Однако их результаты свидетельствуют о том, что применение метформина во время адъювантной химиотерапии не оказывает существенного влияния на результаты выживания у пациентов с диабетом с высокоактивным тройным рецептор-негативным раком молочной железы. В первой линии лечения химиотерапией для лечения рака легких у пациентов с диабетом, которые лечились метформином, была продемонстрирована более высокая общая выживаемость и более длительная выживаемость без прогрессирования и борьба с болезнями [37]. Хотя диабет связан с более низкой частотой рака предстательной железы, смертность от рака предстательной железы выше у пациентов с диабетом 2-го типа [38]. Недавно Центр рака MD Anderson представил ретроспективное исследование 233 пациентов с диабетом с раком предстательной железы. В этом многовариантном анализе анализировались ожирение, уровень ПСА, сорт, возраст и использование препаратов для лечения диабета, и показано, что лечение тиазолидиндионе и метформином было значительным предиктором улучшенной выживаемости (HR: 0,45 и 95% ДИ: 0,21-0,9, HR: 0,55 и 95% CI: 0,31-0,96 соответственно) [39].

Несмотря на то, что вышеупомянутые эпидемиологические исследования дали относительно последовательные результаты, предполагающие, что люди с диабетом типа 2, получающие метформин, демонстрируют более низкий риск и улучшают результаты с наиболее распространенными видами рака, необходимо проявлять осторожность при прямом переводе этих данных на клиническую профилактику и лечение рака. Большинство из этих исследований были ретроспективными, клиническими или стационарными и, следовательно, восприимчивыми к смещению отбора. Например, несколько исследований не исключали людей с предшествующими раковыми заболеваниями; более того, пациенты, которые получали метформин, значительно отличались по многим ключевым факторам от тех, кто не получал препарат, тесно связанный с риском рака, включая возраст, ожирение и историю курения. Несмотря на эти методологические ограничения, как эпидемиологические данные, так и предполагаемые противораковые эффекты метформина способствовали интересной гипотезе о том, что метформин может оказывать клинически значимое влияние на первичную и вторичную профилактику карцином человека. Антираковые эффекты метформина на основе его двойного действия на системную инсулинемию (т.е. поддержание уровней глюкозы и инсулина на физиологических уровнях в плазме) и его прямое, целенаправленное действие против раковых клеток (с плейотропным ингибирующим действием на множественные пути, участвующие в выживании и метастазы) [40].

Метформин в значительной степени оказывает его действие, активируя 5′-аденозинмонофосфатную (AMP) -активированную протеинкиназу (AMPK). AMPK является основным метаболическим датчиком, участвующим в регуляции гомеостаза сотовой энергии. В условиях клеточного стресса (например, лишения глюкозы, гипоксии, окислительного стресса или ишемии) отношение AMP / АТФ увеличивается, что вызывает активацию AMPK. После активации AMPK ингибирует анаболические процессы, которые требуют энергии и активирует катаболические процессы, которые производят энергию. Активация AMPK опосредуется другими белками, включая ферменты LKB1 (то есть серин-треонин-киназу STK11), CaMKK (кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа) и TAK1 (TGF-β-активированная протеинкиназа 1) [41-44 ]. Действительно, опухолевый супрессор LKB1 (один из наиболее часто мутированных генов при раке легкого и поджелудочной железы и меланомы) может опосредовать действие метформина на активность AMPK 46. Отсутствие или уменьшение экспрессии LKB1 в карциномах молочной железы человека связано с плохим прогнозом [48], что указывает на то, что ингибирование опухолевого генеза метформином может зависеть от статуса LKB1 [49]. Однако недавнее исследование на мышах показало, что опосредуемая гиперинсулинемией потеря и / или мутация LKB1 является предиктором чувствительности к метформину [50].

Полиморфизм в гене LKB1 связан с овуляторным ответом на лечение пациентов с поликистозным синдромом яичников (СПКЯ) с одним метформином в проспективном рандомизированном исследовании [51]. Кроме того, было показано, что генетические полиморфизмы в переносчике органического катионного переноса клеток 1 (OCT1), которые необходимы для эффективного действия метформина, лежат в основе устойчивости метформина у некоторых пациентов с диабетом типа 2 и СПКЯ 54. Хотя вполне вероятно, что полиморфизмы гена OCT могут существенно влиять на эффективность и токсичность метформина против раковых клеток человека [55], это еще предстоит подтвердить. Недавно был обнаружен регион гена ATM (атаксия телеангиэктазии, мутированный), который модулирует реакцию на метформин у пациентов с диабетом 2-го типа 56. ATM — ген супрессора опухоли, вовлеченный в репарацию ДНК и контроль клеточного цикла. Авторы этого исследования пришли к выводу, что АТМ необходим для полной антигликемической активности метформина. ATM фосфорилирует LKB1 и другие компоненты пути инсулина, но также может модулировать статус активации AMPK независимо от LKB1 60. Это говорит о том, что неожиданная связь с пути восстановления ДНК может объяснить, по крайней мере частично, эффективность метформина против раковых клеток. Используя культивируемые опухолевые клетки, мы недавно подтвердили, что метформин способствует активации мишеней АТМ и АТМ, таких как протеинкиназа Chk2, что указывает на причинную связь между механизмом действия метформина и профилактическими эффектами рака метформина [62].

Одним из последствий активации AMPK является ингибирование липогенеза при злокачественных поражениях. Опухолевые клетки требуют высокого уровня синтеза жирных кислот de novo, а наиболее агрессивные фенотипы рака молочной железы характеризуются высокой скоростью метаболизма липидов, также зависящими от пролиферации и выживаемости клеток 65. Кроме того, индукция опухоли некоторыми онкогенами вызывает активацию и экспрессию ферментов для синтеза de novo жирных кислот, таких как ацетил-CoA-карбоксилаза (ACC) и синтаза жирных кислот (FASN). Примечательно, что ингибирование усугубленного липогенного метаболизма в опухолевых клетках может привести к ингибированию активности и экспрессии вышерасположенных онкобелков 68. Влияние метформина на энергетический гомеостаз в нормальных и раковых клетках характеризовалось блокированной активацией или экспрессией основных ферментов биосинтеза жирных кислот (например, ACC, FASN, HMGCR) и повышенной экспрессией регуляторов биогенеза митохондрий (например, PCG-1α ) 70. Ожидается, что эти эффекты на энергетический гомеостаз будут в значительной степени способствовать антипролиферативной активности метформина путем ингибирования биосинтеза эндогенных жирных кислот и переноса клеточной биоэнергетики на катаболизм. Такие изменения в липидном метаболизме были экспериментально продемонстрированы с использованием нескольких блокаторов ФАСН и АКК для ингибирования роста и индуцирования апоптотической гибели клеток в раковых клетках 77.

mTOR участвует в регулировании гомеостаза клеточной энергии путем модуляции активности различных клеточных процессов, таких как синтез белка и аутофагия 78. mTOR играет важную роль в росте клеток и опухолегенезе в разных опухолях, а его активация коррелирует с прогрессированием рака, неблагоприятным прогнозом и резистентностью к химиотерапии и молекулярно-направленной терапии 81. Активация mTOR часто возникает при раке молочной железы и приводит к более плохим прогнозам. Активированная форма AMPK ингибирует активность mTOR через фосфорилирование и стабилизацию комплекса туберозного склероза опухоли 2 (TCS2). Таким образом, метформин ингибирует mTOR-сигнальный путь зависимым от AMPK образом, что может служить объяснением наблюдаемых противоопухолевых воздействий при раке молочной железы 87. В других опухолях, где mTOR играет важную роль, включая карциномы почек, был продемонстрирован механизм, с помощью которого метформин ингибирует туморогенность через mTOR и активацию AMPK [89]. Исходя из этих данных, комбинация методов лечения, направленных против AMPK и путей PI3K / AKT / mTOR, появилась как опция для лечения рака [82, 90]. Комбинированная терапия темсиролимусом и метформином в клинических испытаниях фазы I на твердых опухолях была осуществима только с одним случаем гипергликемии 1 класса [91]. Следует отметить, что ингибирование mTOR может также происходить в отсутствие активации AMPK, например, путем ингибирования IGF1, инсулинового рецептора и AKT [92]. Следовательно, метформин может ингибировать mTOR, уменьшая уровни инсулина или IGF1 независимо от AMPK.

Активный AMPK ингибирует экспрессию гена ароматазы в жировой ткани молочной железы путем снижения местного производства эстрогена [93]. Кроме того, пациенты с ожирением с раком молочной железы демонстрируют более высокую экспрессию этого гена и более высокие уровни эстрогена в ткани молочной железы в результате увеличения синтеза лептина плазмы, вызванного ожирением. Лептин ингибирует AMPK путем увеличения экспрессии ароматазы; однако адипонектин активирует AMPK. Таким образом, лечение на основе метформина, направленное на активацию АМФК и восстановление оси лептина / адипонектина, может уменьшить появление рака молочной железы у пациентов с ожирением.

AMPK участвует в процессе деления клеток. Недавние исследования из нашей лаборатории показали, что фосфорилированная форма AMPK имеет пространственно-временную динамику во время митоза, так как она расположена на центриолях на начальных стадиях и в сужении кольца на заключительных стадиях митоза 96. Метформин также уменьшает экспрессию многих генов, участвующих в митозе, включая кинезины, тубулины, гистоны, полярные сияния и полоподобные киназы [97]. Поэтому хроническая активация AMPK метформином изменяет митоз, а тяжесть этих изменений может зависеть от состояния р53 [98]. В частности, хроническая активация AMPK приводит к активации р53 и клеточного старения. Было высказано предположение, что ингибирование окислительного фосфорилирования метформином увеличивает гликолиз и аутофагию в клетках, несущих нативный р53. И наоборот, раковые клетки с мутированным р53, которые были обработаны метформином, неспособны перепрограммировать метаболизм, а клетка подвергается апоптозу [99].

Метформин увеличивает цитотоксичность некоторых препаратов. В линиях клеток молочной железы и рака легких метформин и паклитаксел синергически индуцируют остановку клеточного цикла, а комбинация увеличивает количество клеток в фазе G2 / M, ингибируя пролиферацию опухолевых клеток независимо от LKB1 [100]. Кроме того, при раке яичников метформин ингибирует рост опухоли у голых мышей дозозависимым образом и уменьшает количество метастазов в легких, пролиферацию (определяемую Ki-67), плотность сосудов и ангиогенез, измеренную VEGF [101]. Что более важно, эффекты были синергетическими с цисплатином. Lliopoulos et al. [102] также продемонстрировал синергический противоопухолевый эффект метформина с цисплатином, доксорубицином и паклитакселом на животной модели. Кроме того, метформин вызывает как зависимую от каспазы, так и поли (АДФ-рибозу) полимеразу-зависимую клеточную гибель в клетках рака молочной железы [103].

Было показано, что лечение метформином эффективно ингибирует эндогенное инициирование и прогрессирование спонтанных опухолей молочной железы у мышей с HER2-трансгеном [104, 105]. Кроме того, метформин снижает уровень активности и экспрессии HER2 в клеточных линиях дозозависимым образом. При низких дозах (в микромолярном диапазоне) активность тирозинкиназы HER2 блокируется, но уровни экспрессии не влияют [87]. При более высоких концентрациях (в миллимолярном диапазоне) экспрессия белка HER2 снижается [106]. Кроме того, индуцированное метформином ингибирование HER2 не зависит от молекулярного механизма, который способствует избыточной экспрессии HER2 (т.е. амплификации гена или активации транскрипции) [106]. Метформин оказывает различное влияние на экспрессию генов в зависимости от того, является ли клеточная линия HER2-положительной или HER2-отрицательной [97]. В HER2-отрицательных клеточных линиях рака молочной железы экспрессия генов, связанных с митозом, снижается в ответ на метформин. Между тем, в HER2-положительных клеточных линиях рака молочной железы, обработанных метформином, гены, участвующие в апоптозе, сверхэкспрессируются. Несмотря на то, что постоянные клинико-поступательные исследования необходимы для доказательства полезности терапевтического сочетания метформина с терапией, ориентированной на HER2 [107], стоит упомянуть, что метформин действует синергически с моноклональным антителом против HER2 трастузумабом (Herceptin ™) для устранения стволовых клеток / популяции предшественников в клетках карциномы молочной железы, усиленных HER2-геном, растущих как маммосферы [108]. Кроме того, обработка метформином эффективно отменяет вторичную резистентность HER2-сверхэкспрессирующих раковых клеток к двойному ингибитору тирозинкиназы HER1 / HER2 lapatinib (Tykerb ™) путем подавления про-выживаемости (т. Е. Антиапоптотического белка сурвивина) 109.

В HER2-позитивных опухолях метформин имеет двойной эффект: 1) ингибирование активности / экспрессии HK2-он-тирозинкиназы и 2) блокирование действия mTOR, возможного механизма резистентности к трастузумабу [88, 112]. Кроме того, путем снижения уровней циркулирующего инсулина и IGF, можно избежать активации пути IGFR. Поскольку трансактивация пути IGFR является хорошо известным механизмом, лежащим в основе de novo (т.е. первичного) [113] и приобретенным (то есть вторичным) [114, 115] сопротивлением анти-HER2-терапии, способность метформина одновременно нацеливаться на HER2, тогда как предотвращение повышенной передачи IGF-IR может представлять собой потенциальный терапевтический инструмент при карциномах молочной железы, устойчивый к терапии, направленной на HER2. В подтверждение этого недавно проведенное доклиническое исследование с использованием трастузумаб-чувствительных клеточных линий родительского рака молочной железы (т. Е. BT474 и SKBR3) и субалинов, устойчивых к трастузумабам (например, BT-474-HR20 и SKBR3-pool2) показало, что метформин вызывает значительно большее ингибирование пролиферации и клоногенности в устойчивых к трастузумаб сублинам путем нарушения комплексов HER2 / IGF-IR (которые присутствуют исключительно в устойчивых сублинах) [116]. Важно отметить, что этот эффект произошел без изменения экспрессии HER2 или уменьшения экспрессии IGF-IR или активности в резистентности к трастузумабу, но не в чувствительных клетках рака молочной железы. Активность AMPK в сердечных клетках связана с вызванной стрессом выживаемостью в ответ на цитокины или истощение энергии. Таким образом, одновременная блокировка онкогенных рецепторов, таких как HER2, при активации катаболических путей, связанных с AMPK, с метформином была бы высокоэффективной терапией для предотвращения, задержки и / или обратной резистентности к ингибитору HER2 при уменьшении риска кардиомиопатии [109, 117 ].

Постоянно растущее количество эпидемиологических данных о взаимосвязи между использованием метформина и заболеваемостью раком и смертностью среди диабетиков не обязательно подразумевает универсальный эффект химиопрофилактики метформина, особенно потому, что он может не иметь значительных (если есть) эффектов у недиабетиков. Мы должны признать, что исследования населения в основном ретроспективны и ограничены диабетическими пациентами, у которых факторы, которые относительно неважны для населения в целом, могут иметь значительную роль [118]. Действительно, по-прежнему отсутствует ретроспективное клиническое доказательство противоопухолевой активности метформина у недиабетических пациентов. Поскольку идеальная стратегия профилактики рака должна использовать ограниченный курс терапии с низкой токсичностью для подавления предраковых поражений у пациентов с высоким риском рака, предстоящие исследования должны быть сосредоточены на клиническом применении метформина и / или других связанных с метформином бигуанидов в качестве супрессоров предракового поражений в широком спектре тканей. Крупномасштабные исследования по профилактике рака на основе метформина были бы более оправданными со строгими критериями, определяющими группы высокого риска, в которых ожидается, что метформин обеспечит больший клинический эффект [119, 120]. Способность Метформина увеличить средний срок жизни без опухолей мышей, одновременно снижая риск возрастной смерти, подчеркивает его способность уменьшать заболеваемость раком среди диабетиков 2-го типа. Evans et al. [22] сообщили, что риск последующего диагноза рака был значительно снижен у пациентов с диабетом типа 2, получавших метформин, и что защитный эффект метформина был увеличен при использовании метформина (то есть доза и / или время лечения метформином). Кроме того, недавно проведенное ретроспективное исследование показало впечатляющее 56% -ное снижение риска развития рака молочной железы среди диабетиков, получавших метформин, по сравнению с диабетом, которые лечились другими антидиабетическими терапиями [121]. Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение смертности от рака, связанное с использованием метформина, по величине уменьшает заболеваемость раком, что указывает на то, что противоопухолевые эффекты метформина во многом зависят от (или ограничены) его профилактическими эффектами [119] ,

Поскольку высокие уровни IGF-1 и эстрадиола могут способствовать генерации и / или поддержанию стволовых клеток, специфичных для тканей молочной железы [122], фармакологические меры для повышения чувствительности к инсулину (например, метформин) могут значительно снизить риск метастатического прогрессирования в предраковых поражениях , Ниши стволовых клеток молочной железы не только поддерживают самообновление и поддержание идентичности стволовых клеток, но также контролируют количество и пролиферацию стволовых клеток [123]. Если регуляторы ниш также действуют как митогены для резервуара необнаруженных, доинвазивных раковых опухолей молочной железы и / или бездействующих раковых стволовых клеток [CSCs] в предраковых поражениях in situ [124, 125]), то способность метформина уменьшать системные метаболические биомаркеры включая инсулин, IGF-1 и эстрадиол, регулируют генерацию и / или поддержание стволовых клеток молочной железы и / или их ниш. Таким образом, это будет регулировать количество и скорость распространения опухолевых предшественников, находящихся в предраковых поражениях. Свидетельством этой гипотезы, основанной на CSC, лежащей в основе профилактики рака молочной железы с помощью метформина, является наблюдение повышенного риска рака молочной железы в течение 2 лет у женщин с диабетом, получавших аналог гларгина инсулина 128. Гормональные факторы, влияющие на естественную историю рака молочной железы (например, инсулин, IGF-1, эстрадиол), могут иметь эффекты в очень короткие промежутки времени. Таким образом, повышенный риск развития рака молочной железы у пользователей гларгина, вероятно, отражает рост субклинических злокачественных поражений на клинически диагностируемые объемы, а не на начало новых опухолей [129]. Таким образом, ингибиторное действие метформина на CSC-подобные субпопуляции при внутриэпителиальных неоплазиях может предотвратить инвазивные карциномы, включая рак молочной железы у женщин в до и после менопаузы [120, 130].

Теория CSC (также называемая опухолеобразующими клетками) предполагает, что опухоли состоят из двух клеточных субпопуляций. CSC обладают способностью к самообновлению, в то же время приводя к возникновению других различимых фенотипических субпопуляций при дифференциации, что способствует клеточной гетерогенности в опухолях человека 133. Предположительно, рецидив опухоли обусловлен внутренним хеморезистентностью CSC. Таким образом, препараты, которые атакуют как опухолегенную субпопуляцию CSC, так и более дифференцированную и пролиферирующую популяцию, могут эффективно предотвращать рецидив болезни [134, 135]. Вещественное исследование, которое продемонстрировало влияние метформина на CSC, было проведено Hirsch et al. [136] с использованием мышей с ксенотрансплантатом рака молочной железы человека. Было обнаружено, что обработка Метформином специально устраняет CD44 + / CD24- / низкие CSC и оказывает синергическое действие с доксорубицином, что приводит к уменьшению опухолевого бремени и задержке рецидива опухоли и более эффективно, чем любой другой агент [136]. Кроме того, метформин в сочетании с доксорубицином / цисплатином или паклитакселом замедлил рецидив опухоли лучше, чем любой из них. Удивительно, но комбинация была эффективной с четырехкратной более низкой дозой доксорубицина, что уменьшало токсичность химиотерапии и повышало ее эффективность. В этом случае метформин может препятствовать дедифференцировке опухолевых клеток в CSC [102].

Учитывая, что metformin, по-видимому, воздействует на субпопуляцию опухолевых стволовых клеток, представляется разумным, что более агрессивные подтипы рака молочной железы, обогащенные CSC-подобными признаками, такие как базальноподобные (тройные отрицательные) и клетки HER2, будут более чувствительны к действию метформина [88]. В последнее время мы обнаружили, что распространение и размер многоклеточных «микротомов» CSC (т.е. маммосфер) в неадгезивных и недифференцирующих условиях ингибировали метформином, косвенно отражающим способность метформина подавлять обновление стволовых клеток и пролиферацию клеток-предшественников соответственно [108 ]. Возможно, что более важно, лечение метформином, по-видимому, значительно изменяет генетическую и / или эпигенетическую пластичность CSC, поскольку оно может повторно центрировать клетки, инициирующие маммосферу, на препараты, нацеленные на HER2 [108]. Кроме того, мы недавно подтвердили, что среди различных молекулярных классов рака молочной железы тройные отрицательные / базальноподобные клетки рака молочной железы значительно более чувствительны к ингибирующим рост эффектам метформина 139. Было показано, что при тройном отрицательном раке молочной железы метформин подавляет метастазированный белок и маркер CDSC CD24 [139], что указывает на терапевтическую роль схем на основе метформина в клиническом лечении высокометастатических подгрупп тройного отрицательного / базально-подобные карциномы молочной железы, естественно обогащенные CD24-положительными опухолевыми инициаторами 141.

ЕМТ был создан как механизм для получения характеристик стволовых клеток (самообновление и начало опухоли) 146. Дифференцированные раковые клетки теряют свою полярность, тем самым приобретая свойства мезенхимной подвижности, что позволяет клетке покидать эпителиальный слой через базальную пластинку и достигать кровотока, что позволяет метастатическую прогрессию. Связанные с раком клетки ЕМТ теряют эпителиальные характеристики, такие как экспрессия E-cadherin, при приобретении de novo экспрессии мезенхимально-ассоциированных генов. При карциномах молочных желез эти клетки экспрессируют CD44 + / CD24- / низкий мезенхимный иммунофенотип на поверхности клетки [148]. В высоко метастатических базально-подобных клетках рака молочной железы MDA-MB-231 наша группа показала, что обработка метформином динамически подавляет фенотип CD44 + / CD24- / низкий CSC посредством транскрипционной репрессии машины EMT, включая трансформационный фактор роста-β1, ZEB, TWIST и SLUG (SNAIL2) [149]. Метформин-опосредованная регуляция E-cadherin может эффективно предотвращать индуцированную TGFβ превращение эпителиальных клеток в мигрирующие мезенхимальные клетки [150]. Это лечение поддерживает расположение E-cadherin в местах контакта клеток и предотвращает клеточные изменения (морфология и размер), связанные с мезенхимным статусом. Поэтому обработка метформином может быть полезной стратегией, препятствующей образованию мигрирующих CSC [120] (фиг.2A). Недавно мы предположили, что метформин может модифицировать микро (ми) РНК-регулируемую клеточную дифференцировку, чтобы предотвратить инвазию человеческих карцином. Вторжение / метастаз эпителиальных карцином, включая рак молочной железы, можно рассматривать как микронный смертоносный 7 (let-7) -регулируемый континуум прогрессирующей дедифференцировки (т. Е. ЕМТ) с клеткой на конечной точке, обладающей стволовыми клеточными свойствами [151, 152]. Таким образом, способность метформина активировать экспрессию let-7 в предраковых клетках может эффективно подтолкнуть их к тому, чтобы они стали менее «эмбриональными» (то есть мезенхимальными стволоподобными клетками) и более «нормальными» (то есть нестебельными дифференцированными эпителиальными клетками). Это могло бы блокировать динамическую природу клеточного превращения и образование CSC в ответ не только на онкогены, но и на местное микроокружение [120, 153] (рис.2B).

A. EMT. Индукция программы трансдифференцировки ЕМТ в раковых клетках приводит к приобретению инвазивных и метастатических свойств. Появление CSC также происходит частично в результате EMT. Кроме того, ЕМТ опухолевых клеток способствует резистентности к лекарственным средствам. На рисунке показано, как способность метформина ингибировать программу трансдифференцировки ЕМТ может представлять собой терапевтическую стратегию для клинического преодоления химиотерапевтической рефрактерности в ЦНС-обогащенных инвазивных / метастатических карциномах. B. Две эволюционно-консервативные семейства miRNAs, let-7 и miR-200, регулируют процессы ключевой дифференциации в процессе развития. С одной стороны, потеря let-7 в раке вызывает обратные явления эмбриогенеза и дедифференцировки. С другой стороны, miR-200 был идентифицирован как мощный регулятор процесса EMT. На рисунке показано, как дерегулирование let-7 и miRNA-200 во время канцерогенеза может вносить вклад в прогрессирование опухоли, одно из которых контролирует регулируемые onofetal гены let-7 (LOG) и, следовательно, поддержание стволовых клеток, а другое путем регулирования EMT и, следовательно, генерация мигрирующих CSC. Очевидно, существуют перекрестные помехи между потерей let-7, что приводит к обратному эмбриогенезу и дедифференцировке и miR-200-регулируемой ЕМТ, что приводит к повышению регуляции ряда маркеров стволовых клеток. Метформин благодаря своей способности потенцировать экспрессию let-7a [153] и miR-200 (неопубликованные наблюдения) и предотвращать сверхэкспрессию классических маркеров ЕМТ, таких как ZEB, TWIST и SLUG (SNAIL2) [149], может функционировать как эффективный молекулярный защитник от прогрессирования рака и / или рецидива опухоли после лечения.

Исследования тканей рака человека и мышей, подверженных раку, сильно утверждают, что клеточное старение является важным физиологическим механизмом защиты клеток от злокачественной трансформации 155. Стеновые клетки могут быть обнаружены в изобилии в интраэпителиальных предраковых поражениях, тогда как у пожилых клеток недостаточно инвазивных, угрожающих жизни метастатических карцином, что подтверждает мнение о том, что клеточное старение подавляет рак in vivo. Демонтаж реакции старения (например, посредством инактивации опухолевого супрессора р53) вызывает значительное ускорение развития опухолей человека, тогда как старение в установленных злокачественных состояниях связано с регрессией опухоли [157]. Стеноз-индуцирующие стрессоры, такие как окислительное повреждение, повреждение ДНК и / или онкогены, обычно вызывают старение на стадии предраковой опухоли [158]. В соответствии с активной ролью клеточного старения в профилактике рака, последующее вторжение предраковых поражений почти неизбежно связано с одним или несколькими событиями, которые препятствуют или ухудшают путь старения. Например, сближение EMT-ориентированного получения характеристик стволовых клеток с усиленной аутофагией в ответ на биоэнергетические стрессы может превратить предраковые фенотипы в инициирующие опухоль клетки, которые обходят метаболическое стресс- и онкоген-индуцированное клеточное старение [120, 125, 159-161 ]. Способность Метформина усилить старение в установленном предраковых заболеваниях или вызвать клеточное старение при полностью злокачественном инвазивном заболевании — это неисследованный механизм, который может объяснить предотвращение и лечение рака, опосредованное метформином.

В последние годы появились данные о том, что DNA Damage Response (DDR) является одним из самых ранних молекулярных событий, которые препятствуют многоступенчатой ​​прогрессированию эпителиальных карцином человека до инвазивной злокачественности. Повреждение ДНК может быть связано с множеством факторов, таких как дисфункция теломер и индуцированный онкогеном «репликационный стресс» 162. Соответственно, существует сильное избирательное давление на мутацию в компонентах DDR, поскольку активация контрольных точек повреждения ДНК действует как врожденный барьер против инвазии / метастазирования опухолей [162, 165]. Поскольку DDR ​​является основным компонентом врожденного барьера супрессора опухолей в раннем человеческом туморогенезе, селективная активация механизмов наблюдения DDR может поэтому напрямую способствовать профилактическим эффектам metformin. Было бы интересно проверить, может ли метформин значительно увеличивать старение в предраковых поражениях кожи, легкого, поджелудочной железы или груди. Эпителиальные клетки в предраковых грудных поражениях с маркерами старения сохраняют неповрежденный ответ на клеточный стресс и реже развиваются последующие опухолевые события. Другими словами, наличие функциональных механизмов просастания является наиболее точным предиктором рецидива и прогрессирования предраковых поражений in situ (например, при карциноме прямой кишки in situ [DCIS]) к инвазивным базально-подобным карциномам груди [166] , Это доказательство является ценной доклинической основой для антисоставной терапии рака молочной железы на основе метформина, которая может быть оценена в ксенотрансплантатах DCIS до и во время спонтанного перехода к инвазивным повреждениям рака молочной железы 167. Таким образом, мы в настоящее время оцениваем, связан ли риск рака с обработкой метформином с его способностью активировать ДНК-подобную сигнализацию, которая индуцирует специфическое ингибирование роста, вызванное старением, в отношении предраковых или злокачественных клеток без изменения нормальной функции неопухолевых тканей.

Многие опухолевые клетки сохраняют способность к сенсибилизации в ответ на ДНК-разрушающие химиотерапевтические агенты в культуре и in vivo. Из-за этого возникает соблазн предположить, что в контексте DDR повышение клеточного старения, улучшенное метформином, может лежать в основе способности метформина увеличить скорость pCR при неоадъювантной химиотерапии у пациентов с диабетом с раком молочной железы [33] и способствовать регрессии опухоли и предотвратить рецидив в сочетании с субоптимальными дозами химиотерапии на животных моделях [102]. В первичных мышечных эмбриональных фибробластах мышей дикого типа (p53 + / +) мы недавно проверили, может ли метформин регулировать ингибирование роста, похожее на старение, вызванное доксорубицином, повреждающим ДНК лекарственным средством, которое индуцирует клеточное старение в концентрациях, значительно меньших, чем те, которые требуются для индуцирующий апоптоз. Воздействие метформина увеличивало стареющие субпопуляции в контрольных (необработанных) клетках и синергически увеличивало клеточное старение в ответ на вызванное доксорубицином повреждение ДНК [161]. Также было бы важно оценить, способствует ли метформин «ускоренному старению», вызванному в нормальных клетках, экспрессией мутированных, трансформирующих версий онкогенов (например, Ras или Raf) и некоторыми другими формами супрафизиологической митогенной сигнализации независимо от сдерживания старения (например, инактивация р53) 170. Пролиферативные инвазивные раковые клетки с активированными онкогенами приобретают инструментальные механизмы для подавления старения на ранних стадиях патогенеза рака (например, in situ); организмы, в которых клетки не проходят старение, преждевременно умирают от рака [173]. Таким образом, активизация программы старения в опухолевых клетках является привлекательным подходом к лечению рака [157, 174] и может помочь объяснить дифференциальное влияние метформина на заболеваемость раком на не подверженных ране и раковых заболеваниях животных моделях и, возможно, также на рак -простые люди. Однако еще предстоит выяснить, является ли способность метформина активно активировать контрольную точку DDR, контролируемую ATM / Chk2 [62], является критическим событием, которое предотвращает беспрепятственный прогрессирование неопластического эпителия в инвазивный рак у лиц без диабета типа 2.

Теперь выяснилось, что метформин можно добавлять к растущему списку агентов, обладающих мощными химиопревентивными свойствами рака, путем активации передачи сигналов DDR. Текущие эксперименты в нашей лаборатории показали, что хроническое воздействие метформина резко сокращает продолжительность жизни трансформированных человеческих фибробластов за счет ускорения репликативного клеточного старения (неопубликованные наблюдения). При наличии постоянного митогенного входа обработка метформином способствует неадекватной культурной среде, которая определяет новый пороговый уровень негативных сигналов, быстро превзойденных и вызывающих ускоренное стрессовое старение. Поскольку условия культивирования индуцируют повреждение ДНК в культивируемых человеческих фибробластах, репликативное старение, ускоренное метформином, может в основном опираться на способность метформина установить более сильный DDR-зависимый клеточный цикл. Альтернативно, нижний порог для вызванного стрессом старения из-за метформина можно объяснить с точки зрения регулируемого метформином энергетического метаболизма. Наиболее широко распространенная интерпретация биологической функции клеточного старения заключается в том, что она служит механизмом для ограничения прогрессирования рака. Исходя из этого, выход из клеточного старения и становление бессмертным является дополнительным шагом в онкогенезе, который требуется большинству опухолей для их продолжающегося распространения [175]. Недавние исследования показали, что накопление реакционноспособных видов кислорода (ROS) и окислительное повреждение обычно участвуют в старении, вызванном культурой или онкогенами. Поскольку увеличение накопления ROS наблюдается во время репликативного старения (т. Е. Репликативный потенциал как фибробластов мыши, так и человека значительно выше при низком кислороде), способность иммортализованных клеток, включая эмбриональные стволовые клетки, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) и CSCs буферный окислительный стресс может быть поворотным для объяснения их бессмертия 177. Ранние исследования, проведенные Варбургом [180], показали, что большинство раковых клеток метаболизируют глюкозу за счет улучшенного гликолиза даже при наличии достаточного количества кислорода, несмотря на то, что это дает АТФ менее эффективно, чем аэробные процессы дыхания и окислительного фосфорилирования (OXPHOS), которые в основном происходят в митохондриях. Гликолиз, который вырабатывает лактат из пирувата, встречается преимущественно в цитоплазме и вырабатывает АТФ быстрее, чем дыхание, что может обеспечить селективное преимущество для быстрорастущих опухолевых клеток. Таким образом, повышенный гликолиз даже при 20% условиях кислородной культуры является характерным свойством большинства раковых клеток и известен как эффект Варбурга.

Хотя были ограниченные механистические представления о взаимосвязи между эффектом Варбурга с хорошо охарактеризованными молекулярными и генетическими событиями клеточного иммортализации, мы начинаем накапливать доказательства, свидетельствующие о том, что эти два явления связаны 178. Во-первых, гликолитический поток снижается во время старения как в мышиных, так и в человеческих фибробластах, тогда как экспрессия гликолитических ферментов может модулировать клеточный срок жизни эмбриональных фибробластов мыши (MEFs) [176, 181]. Во-вторых, усиленный гликолиз может защитить клетки от окислительного стресса и, следовательно, избежать старения, вызванного окислительным стрессом [176]. В-третьих, эмбриональные стволовые клетки мыши, иммортализованные MEF и iPSC имеют удивительно низкие показатели потребления митохондриального O2, сопровождающиеся высокой гликолитической скоростью. Действительно, априорная энергетическая инфраструктура соматических клеток, по-видимому, является важнейшей молекулярной особенностью плюрипотентности, поскольку усиление биоэнергетического сдвига от соматических окислительных митохондрий к альтернативному гликолитическому процессу, генерирующему АТФ, максимизирует эффективность соматического перепрограммирования на плюрипотентность [179, 182]. В-четвертых, усиленный гликолиз играет важную роль в пролиферативном потенциале стволовых клеток; соответственно, они являются сверхчувствительными к гликолитическому ингибированию и, после дифференцировки, прекращают пролиферацию и резко уменьшают свой гликолитический поток. В совокупности эти данные подтверждают гипотезу о том, что усиленный гликолиз активно защищает клетки от старения, вызванного окислительным стрессом, метаболическую защиту, которая могла бы причинно способствовать поддержанию способности к самообновлению стволовых клеток. Повышенный гликолиз эффекта Варбурга является важной функцией метаболизма, которая помогает обойти старение, и это может служить косвенным доказательством того, что первичная цель метформина является иммортализующей стадией при опухолегенезе (рис.3). Во время иммортализации требуется несколько биологических событий за пределами обхода старения, таких как независимость фактора роста, уклонение от апоптоза, сигналы против роста и т. Д. Если усиленный гликолиз необходим и достаточен для обеспечения бессрочной пролиферации (например, иммортализации) очень рано во время многоступенчатой канцерогенеза in vivo, то способность метформина ингибировать поток глюкозы, одновременно стимулируя поток лактата / пирувата и биогенез митохондрий, должна вызывать истощение АТФ, сопровождающееся резким увеличением клеточного АМФ, которое, как ожидается, вызовет преждевременное старение [183].

Верхний. Онкогенные стимулы могут вызывать старение или ЕМТ в зависимости от клеточного и микроэкологического контекста. И наоборот, индуцирующие ЕМТ факторы транскрипции могут одновременно подавлять индуцированные онкогеном эффекты старения (ОИС) и индуцировать ЕМТ, оба явления способствуют злокачественному прогрессированию, поскольку ЕМТ генерирует мигрирующие ЦНС путем прямой увязки усиленной подвижности клеток с поддержанием инициации опухоли ( стельность) емкость. Дно. Вместо того, чтобы составлять признак злокачественности как таковой, усиленный аэробный гликолиз и сдвиги в клеточном метаболизме от митохондриального дыхания тесно связаны с злокачественными новообразованиями на уровне CSC. Усиленный гликолиз может играть каузальную роль в бессмертии CSC, защищая их от стареющих эффектов вызванного митохондриальным дыханием окислительного стресса. Способность Метформина одновременно смягчать эффекты анти-старения как программы ЕМТ, так и генерирующего АТФ гликолитического метаботипа — эффекта Варбурга — может привести к фенотипическому сдвигу, который препятствует онкогенезу рака путем снижения самообновления и пролиферации CSC.

В течение следующих 5-10 лет будут доступны результаты текущих и запланированных исследований рака на основе метформина. Хотя ожидается, что они предоставят клинически значимую информацию о фактическом влиянии метформина на риск и результаты во многих распространенных раковых заболеваниях человека, доклинические исследования все еще могут предоставить важную информацию о механизмах противоопухолевой деятельности метформина. Эти данные могут потенциально способствовать использованию метформина в качестве нового средства для целенаправленной профилактики рака. Исследования, посвященные изучению влияния метформина на колоректальный канцерогенез на химически индуцированных животных моделях, показали, что обработка метформином эффективно подавляет индуцированные азоксиметаном колоректальные аберрантные очаги криптографии посредством ингибирования пути mTOR и активации AMPK [184]. Исходя из этих данных, Hosono et al. Недавно было проведено экспериментальное клиническое исследование, в котором доказано, что кратковременный низкодозовый метформин (250 мг один раз в день в течение 1 месяца против типичного 500 мг три раза в день в диабете 2 типа) безопасно и напрямую подавляет как колоректальную эпителиальную пролиферацию, так и аберрантное образование склепа, эндоскопический суррогатный маркер колоректального рака, у проспективно рандомизированных пациентов с недиабетическими [185]. Желудочно-кишечный тракт может быть особым случаем, когда метформин действует локально из просвета после перорального введения; это ставит вопрос о том, можно ли ожидать более высоких преимуществ за счет более длительного воздействия метформина (например, с использованием препаратов с метформином с низким выходом, разработанных для удобства дозирования). Это первое сообщенное исследование продемонстрировало потенциал метформина в химиопрофилактике колоректального рака. Эти данные были распространены на опухоли легких в модели мышиного рака легких, специфичной для табака, — 4 (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK). Используя эту модель, Memmott et al. [186] недавно продемонстрировали, что лечение высокодозным метформином заметно уменьшает нагрузку на опухоль (

70%), не влияя на заболеваемость опухоли, обеспечивая сильное обоснование клинических профилактических испытаний рака легких у тяжелых курильщиков. Хотя не было доказательств активации, индуцированной метформином AMPK в опухолях легких, метформин приводил к снижению уровня циркулирующего инсулина и IGF, а также к уменьшению фосфорилирования IGF-IR, AKT и mTOR в опухолевой ткани. Таким образом, глубокие эффекты на рост опухоли могут быть следствием возмущения гомеостаза глюкозы и уровня гормонов, приводящего к косвенному ингибированию mTOR, путем уменьшения активации IR / IGF-IR и AKT выше mTOR. Совершенно другая картина наблюдалась в исследовании с химически индуцированным раком молочной железы у самцов крыс Sprague-Dawley. Zhu et al. [187] сообщили, что в то время как режим дозирования 1,0% / 0,25% метформина был способен снижать осязаемость карциномы молочной железы, множественность и опухолевую нагрузку и длительную латентность, более низкие дозы метформина не препятствовали канцерогенезу, несмотря на снижение инсулина плазмы. Примечательно, что метформин, по-видимому, обеспечивал защиту от нового появления опухоли после выхода из комбинированного лечения метформином с диетическим ограничением энергии. Поскольку анализ проточной цитометрии показал наличие клеток, инициирующих опухоль, в химически индуцированных карциномах молочной железы, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что метформин может быть эффективным компонентом многоагентных вмешательств против CSC [187].

Мы рассмотрели исторические, эпидемиологические, доклинические и клинические исследования, в которых антидиабетический бигуанид метформин предложил свое неожиданное применение в онкологии. Неизвестно, обеспечит ли метформин защитные эффекты у людей без диабета, и нам все еще не хватает дополнительных физиологически значимых экспериментальных моделей для выяснения того, являются ли эффекты прямым подавлением передачи мТОР в злокачественных (субклинических) или предраковых клетках и / или путем уменьшения уровни циркулирующих гормонов (которые могут способствовать росту злокачественных клеток). Тем не менее, в настоящее время проводится ряд клинических исследований, посвященных изучению применения метформина в качестве онкологической терапии у пациентов с раком предстательной железы, молочной железы, эндометрия и поджелудочной железы 190. Как было предложено Dowling et al. [195], «инициирование новых целенаправленных клинических испытаний, содержащих сильные корреляционные компоненты науки, будет иметь решающее значение для понимания влияния препарата на ряд пациентов с раком (включая пациентов без диабета) и идентификации биомаркеров, которые прогнозируют пользу metformin и ответ на терапию ». Исследования химиопрофилактики метформином должны идеально ориентироваться на пациентов с высоким риском развития рака, таких как предраковые состояния (например, DCIS груди, атипичная аденоматозная гиперплазия легкого) или лиц с высоким риском (например, при назначении адъюванта) (фиг.4).

С увеличением уровней индуцирующего старение стресса (например, онкогенов, повреждения ДНК, окислительного повреждения) развитие опухолей проходит через три стадии, а именно предпузолевые, пред-злокачественные и злокачественные опухолевые стадии. Стрессоры обычно достигают достаточной интенсивности, чтобы вызвать старение только на стадии до злокачественной опухоли. Если критическая точка для запуска старения может быть снижена с помощью метформина путем содействия DDR-подобным сигналам и / или сдерживания фенотипов против старения (например, ЕМТ, гликолитических метаботипов) в предпузолевых (верхних) или опухолевых (нижних) тканях, лечение метформином может превратиться в лучшую защиту от рака (т. е. мода профилактики рака метформина, верхняя часть) и может препятствовать прогрессированию прогрессирующего и метастатического заболевания (т. е. метода лечения рака метформина, снизу). Наша текущая способность выявлять злокачественные очаги имеет потенциал, позволяющий раннее выявление и лечение метформином в качестве метода про-старения. В неоадъювантной обстановке стафилоз, индуцированный метформином, может снизить рост опухоли и вызвать иммунную систему для очистки стареющих клеток, что способствует уменьшению бремени опухоли, получаемого с помощью традиционных химиотерапевтических и радиотерапевтических протоколов. Методы просолешения на основе метотремина также могут быть полезны при настройке адъюванта, поскольку он может иметь возможность снизить статистический риск рецидива от оккультных заболеваний (например, остаточная болезнь в лимфатических узлах или системный микрометастаз), которые могут возникнуть в результате остаточного покоя ОКК.

Если терапия метформином создает внутренний барьер против опухолеобразования путем снижения порога стрессового старения, терапевтические стратегии метформина, направленные на усиление старения, могут быть ключевыми для терапевтического вмешательства рака. Чтобы проверить гипотезу о том, что терапия метформином представляет собой основанную на старении стратегию профилактики рака (рис.4, сверху), мы предлагаем следующее исследование у женщин с поражением DCIS. Учитывая, что поражения DCIS содержат ранее существовавшие клетки-предшественники карциномы, было бы интересно оценить, снижает ли использование метформина у недиабетических женщин ожидаемый процент прогрессирования (12-15%) поражений DCIS до инвазивного рака молочной железы. Воспользовавшись ранее использованной пробной стратегией для неоадъювантной терапии на основе тамоксифена DCIS [196], было бы разумно начать клиническое исследование для неоадъювантной терапии на основе метформина DCIS, в которой метформин вводится после постановки диагноза с помощью первичной биопсии, но до начало стандартной хирургической терапии рака. Новые контралатеральные опухоли у женщин с раком молочной железы могут быть полезны в качестве модели вторичной профилактики, аналогичной тамоксифену [197]. Если это действительно так, такая модель облегчит тестирование терапии метформином в качестве стратегии лечения рака, основанной на старении (рис.4, внизу). Воспользовавшись предыдущими исследованиями по активности антицеллюлитных препаратов в условиях неоадъювантной активности [198, 199], парные биопсии ядра могут быть получены у пациентов до и после лечения с помощью рецептов метформина. Клеточные популяции, выделенные из образцов биопсии, взятых до и после терапии на основе метформина, могут быть проанализированы для клеток, инициирующих опухоль, путем измерения их способности образовывать маммосферы in vivo, широко признанный показатель самообновления. Параллельно присутствие стареющих клеток до и после терапии на основе метформина может быть обнаружено классическим тестом на активность SA-β-Gal с использованием X-Gal (5-бром-4-хлор-3-индолил-β-D- галактозид) [200]. Как было предложено Nardella et al. [157], этот тип анализа может быть легко выполнен на образцах биопсии опухоли, хотя следует отметить, что образцы биопсии должны быть заморожены для оптимального анализа старения [201]. Иммуногистохимический анализ традиционных эффекторов старения (например, повышение активности р53, INK4A, p21 и p27) также может позволить обнаружить способность метформина индуцировать старение как часть его терапевтических эффектов.

Обширный клинический опыт применения метформина в сочетании с доклиническим обоснованием, потенциальными механизмами противораковых эффектов метформина и его умеренной токсичностью ускорили сроки развития онкологических лекарств (рис.1). Действительно, metformin иллюстрирует, как стратегии системной биологии для переориентации лекарств, регулируемых регулирующим агентством (FDA / EMEA), могут ускорить нашу способность предотвращать и / или лечить рак многогранным образом, включая ликвидацию CSC. Мы ожидаем трансляционного воздействия, которое метформин будет иметь в качестве ценного онкологического препарата из-за его способности останавливать карциному на неинвазивных, предраковых стадиях. Текущие [107, 193, 202] и будущие клинические испытания позволят выяснить, может ли метформин использоваться в профилактических и лечебных учреждениях в качестве адъюванта к текущей терапии рака.

Работа в лаборатории Хавьера А. Менендеса поддерживается Институтом здоровья Карлоса III (Министерство здравоохранения и потребления, Фонд исследований здоровья (FIS), Испания, гранты CP05-00090 и PI06-0778 и RD06-0020-0028 ), Научный фонд Испанской ассоциации против рака (AECC, Испания) и Министерство науки и инноваций (SAF2009-11579, Национальный план R + D + I, MICINN, Испания). Алехандро Васкес-Мартин является получателем контракта на докторантуру Сара Боррелла (CD08 / 00283, Министерство здравоохранения и по вопросам потребителей, Фонд исследований здоровья -FIS-, Испания). Sílvia Cufí является получателем научного стипендии (FPI) Министерства науки и инноваций (MICINN, Испания).

источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями: